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ISSN : 1229-1153(Print)
ISSN : 2465-9223(Online)
Journal of Food Hygiene and Safety Vol.31 No.3 pp.141-152
DOI : https://doi.org/10.13103/JFHS.2016.31.3.141

The Preventive and Therapeutic Effects of Probiotics in Allergic Diseases Via Immune Modulation

Yeon-Hui Kim, Chang-Yong Choi, Taehoon Chun*
Laboratory of Immune modulation, Department of Biotechnology, College of Life Science and Biotechnology, Korea University, Seoul 02841, Republic of Korea
Correspondence to: Taehoon Chun, Department of Biotechnology, College of Life Sciences and Biotechnology, Korea University, Seoul 02841, Republic of Korea 82-2-3290-3069, 82-2-3290-3499tchun@korea.ac.kr
April 19, 2016 April 23, 2016 April 25, 2016

Abstract

The demand to develop more safe and efficient methods for treating allergic patient is now continuously growing due to the increasing prevalence of allergic diseases. Probiotics are endogenous microbial flora that gives health benefits within hosts. Probiotics are now considered as one of solutions to treat allergic patients since recent evidence shows that some of probiotics have immunomodulatory function. Also, the treatment of probiotics to patients is relatively safer than other anti-inflammatory agents. In this review, we summarized on immunomodulatory function of some probiotics which show preventive or therapeutic effects on major allergic diseases such as atopic dermatitis, allergic rhinitis, asthma, or food allergy. Based on previous literature, the treatment of probiotics can alleviate the symptoms of allergic diseases via balancing Th1/Th2 response or increasing the number of regulatory T (Treg) cells.

probiotics , immune modulation , allergic diseases , Th1/Th2 response , regulatory T cell

프로바이오틱스의 면역조절을 통한 알레르기 예방 및 치료효과

김 연희, 최 창용, 전 태훈*
고려대학교 생명공학과 면역조절실험실

초록

    Ministry of Agriculture, Food and Rural Affairs
    No. 114065-3

    알레르기(allergy)는 우리 몸의 면역 세포가 특정한 항원 에 과도하게 반응하여 오히려 우리 몸의 특정 장기를 파 괴하는 과민 반응(hypersensitivity)의 일종으로 Immunoglobulin E (IgE)에 의해 매개되며, 제 1형 과민반응으로 분류된다1). 최근 연구 결과에 따르면 2014년도 10세 미만 아이의 알레르기 질환 발병 현황은 알레르기성 비염 38.4%, 천식 13.2%, 아토피 피부염 9.5%로 나타났다2). 이러한 알 레르기 질환의 높은 발병률의 정확한 원인은 알 수 없지 만, 높은 수준의 위생, 공기 오염, 실내 활동시간의 증가, 신체 활동의 감소, 식단의 변화 등이 아토피 피부염, 기관 지 천식, 비염, 음식물 알레르기와 같은 알레르기 질환의 발생을 증가시킨다는 보고가 있다3-5). 현재 알레르기 질환 은 주로 약물요법에 의해 치료가 이루어지고 있으며 알레 르기 매개물질 억제제인 항히스타민제 및 항류코트리엔제 나 강력한 항염증제인 면역억제제 및 스테로이드계 약물 이 사용되고 있다6). 하지만 이러한 약물요법은 면역반응을 정상적으로 회복시키기보다는 증상을 완화하는데 그치고 있으며, 항염증제를 장기복용 할 경우 면역저하, 성장지연, 골다공증 등의 부작용이 생길 수 있다7,8). 따라서 부작용 이 적고, 아이와 만성환자에게도 안심하고 사용할 수 있 으며, 좀 더 근본적으로 알레르기 질환을 치료할 수 있는 방법이 절실히 필요한 실정이다.

    최근에는 알레르기 질환의 기존 치료 방법의 대안으로 여러 가지 방안이 모색되고 있으며, 그 중 하나로 프로바 이오틱스(probiotics)를 이용한 치료 방법을 들 수 있다. 프 로바이오틱스는 섭취 시 체내에서 유익한 효과를 나타내 는 미생물을 의미하며9), 대부분 식품이나 체내에서 유래 한 균주이기 때문에 부작용도 거의 없고 비교적 안전하다 고 알려져 있다10-12). 또한, 최근의 연구 결과로는 프로바 이오틱스 균주가 장내 미생물총(microbiota)에 도달하게 되 면 장내 면역계를 자극해 면역의 균형을 유도함으로써 알 레르기 반응을 완화시킬 수 있다는 보고가 있다. 본론에 서는 프로바이오틱스가 어떤 면역조절 기능이 있는지 자 세히 살펴보고, 주요 알레르기 질환 별 임상적 효과가 있 는 균주를 소개하고자 한다.

    프로바이오틱스의 정의 및 특징

    World Health Organization (WHO)와 the Food and Agriculture Organization (FAO)의 정의에 따르면 프로바이오틱 스는 장내 미생물총을 형성하여 건강에 유익한 효과를 주 는 살아있는 미생물을 의미한다9). 식품의약품안전처에서 도 역시 ‘건강기능식품 기능성 원료’로 분류하고 있다13). 특정 박테리아나 이스트가 이에 속하며 프로바이오틱스로 사용되는 대부분의 균주는 Lactobacilli (Lctb), Bifidobacterium (Bfdba), Enterococcus 등이 알려져 있다10). 이 균주들은 주 로 체내에서 미생물총을 이루고 있거나, 발효 음식으로부 터 유래되었기 때문에 복용 시 부작용이 거의 없는 무해한 미생물이다10-12). 젖산균은 비타민과 젖산분해효소를 만들 어 인체 내에서 영양분의 생산과 소화, 흡수를 도와주며, 발암물질을 억제해 대장암의 위험을 낮춤으로써 건강에 도움을 준다고 알려져 있다11). 또한 젖산균은 박테리오신 (bacteriocin)의 분비에 의해 동종균의 사멸은 억제하고, 병 원균에 대해서는 항균작용을 하여 경쟁적으로 장내환경을 보호해준다14,15).

    알레르기 질환에서의 프로바이오틱스의 면역 조절 기능

    프로바이오틱스는 이와 같은 다양한 기능이 있을 뿐 아 니라, 숙주의 면역반응에 영향을 줌으로써 면역계의 균형 을 회복시키기도 한다. 이를 이용해 다양한 면역 질환 치 료에 대한 연구가 진행 중이며, 그 대상이 되는 질환 중 대표적인 것이 바로 알레르기 질환이다16).

    위생수준이 향상되었던 19세기 이후 아토피 피부염, 천 식, 꽃가루 알레르기의 발병률이 상승했고, 1990년도 이후 식습관의 변화와 함께 음식물 알레르기도 꾸준히 증가하 고 있다3). 따라서 알레르기 질환의 발병에는 환경적 요인 이 중요한 역할을 했을 것으로 보인다. 그리고 이러한 환 경적 요인의 변화는 상당부분이 Th1/Th2 균형의 변화와 맞 닿아있다. 어릴 때의 Hepatitis A virus, Mycobacterium tuberculosis 감염, 장내 미생물총 형성, 손위형제의 존재 및 농촌생활은 Th1 반응을 유도해 알레르기 발병을 억제 하는 효과가 있다17-19). 반대로 항생제의 빈번한 사용, 도 시 생활, 식단의 변화는 Th1반응을 감소시키고 집먼지 진 드기 및 바퀴벌레에 대한 노출은 Th2반응을 유도해 알레 르기 발병 위험을 높이는 것으로 알려져 있다(Table 1)20-24).

    다음에서 Th1/Th2 균형을 비롯한 알레르기 발생에 중요 한 면역 메커니즘을 살펴보고 이에 대한 프로바이오틱스 의 조절기능을 소개하고자 한다.

    Th1/Th2 균형 (Th1/Th2 balance)

    T세포는 흉선에서 유래한 림프구로 적응면역계(adaptive immunity)에서 B세포와 함께 항원 특이적 반응에 중요한 역할을 한다25). T세포는 크게 면역반응을 유도하는 세포 독성 T세포(cytotoxic T cell; Tc) 및 보조 T세포(helper T cell; Th)와 면역반응을 완화하는 조절 T세포(regulatory T cell; Treg)의 세 가지로 분류가 된다. Tc와 Th는 둘 다 면 역반응을 유도하는 작용을 하지만 그 역할이 각각 다르다. Tc는 바이러스에 감염된 세포나 암세포를 없애는 세포사 멸의 기능을 하고 Th는 다른 면역세포의 활성화 및 작용 을 돕는 역할을 한다25-27). Th는 어떤 사이토카인의 자극을 받는지에 따라 다양한 세포로 분화가 가능한데, IL-12와 IFN-γ에 의해 1형 보조 T세포(Th1)로 분화하고 IL-4에 의 해 2형 보조 T세포(Th2)로 분화가 이루어진다28). Th1은 IFN-γ, TNF-α, IL-2같은 Th1 유형 사이토카인을 분비함으 로써 대식세포의 기능을 향상시켜 세포성 면역반응을 증 진시킨다. Th2는 IL-4, IL-5, IL-13와 같은 Th2 유형 사이 토카인을 분비함으로써 B세포의 항체 생산을 증가시키고 이로써 체액성 면역반응을 활성화한다(Fig. 1)28,29).

    2가지 주요 T세포인 Th1, Th2가 생성하는 사이토카인이 각각 서로의 활성을 억제하는 길항작용으로 인해 Th1/Th2 균형이 존재한다27,28). Th1 유형 사이토카인인 IFN-γ은 Th2 의 분열을 억제하고, Th2 유형 사이토카인인 IL-4와 IL-13 은 대식세포의 기능을 억제하거나 미분화된 Th에 작용함 으로 직간접적으로 Th1의 생성을 제한한다27,28). 이렇게 Th1 과 Th2가 체내에서 적절한 비율을 유지하며 서로의 작용 을 억제하면 균형 있는 면역계가 형성되지만 어느 한쪽이 우세하게 되어 균형이 무너지게 되면 질병이 발생할 수 있다. 예를 들어, Th1이 과도하게 우세하면 류마티스 관절 염, 다발성 경화증, 제 1형 당뇨와 같은 자가면역질환뿐만 아니라 크론병(Crohn’s disease)이 발생할 수 있고, Th2가 우세하면 아토피 피부염, 천식, 알레르기 비염과 같은 알 레르기 질환이 발생할 수 있다(Fig. 2)27,30). 이처럼 알레르 기 질환은 무해한 항원 즉 알레르겐(allergen)에 대해 과도 한 Th2반응이 유도되어 발생하는 질병이다. Th2 관련 전 사인자나 Th2 유형 사이토카인 유전자 적중생쥐(knockout mouse)를 통해 Th2의 활성이 알레르기 발병의 필수적 요 건임이 증명되었다31). 알레르겐도 Th2반응을 유도하는 특 징을 갖는다. 보통의 경우, 알레르겐은 소량으로 피부나 점막에 노출되는데 항원의 양이 적으면 활성화된 항원제 시세포(antigen-presenting cell; APC) 표면에 발현되는 MHC class II/peptide ligand의 밀도가 감소되어 T세포를 활성화하는 신호가 약해지고 이는 Th1보다는 Th2로의 분 화를 유도한다(Table 2)32).

    Th2는 사이토카인을 분비하여 B세포, 비만세포(mast cell), 호산구(eosinophil) 등 알레르기 매개 세포의 유입 및 활성 화를 촉진하며 섬유화(fibrosis)를 통해 조직을 손상시킨 다31). 활성화된 면역세포들은 IgE, 히스타민(histamine), 세 포독성물질 등을 방출하여 염증 반응을 심화시키고 임상 증상을 유도한다34). 또한 Th2가 분비하는 IL-4, IL-13이 대 식세포와 수지상세포에서 Th2를 유인하는 MDC (macrophage derived chemokine)의 분비를 촉진시켜 더 많은 Th2이 조 직으로 모이게 하여 알레르기 반응을 증폭시킨다35). 따라 서 알레르기 반응의 중심이 되는 Th2의 반응을 억제하는 것이 알레르기 질환 치료에 필수적일 것이다.

    이에 대한 방법으로 프로바이오틱스를 이용해 Th1 반응 을 유도하여 Th1/Th2 균형을 회복시키는 방법이 대두되고 있다. Lactobacilli (Lctb)와 같은 프로바이오틱스가 구강을 통해 소화관으로 전달되면, 페이에르판(Peyer’s patch)나 장 관막림프절(mesenteric lymph nodes)와 같은 장내 면역계 뿐만 아니라 체내 혈액에 이르는 전체 면역 체계에서도 Th1 반응을 유도할 수 있다36,37). Lctb rhamnosus GG (LGG) 의 경우 사람의 말초혈액단핵세포(PBMC)와 우유 알레르 기를 앓는 유아에 처리시 Th2 유형 사이토카인인 IL-4의 생산은 유도하지 않았지만 Th1 유형 사이토카인인 IFN-γ 의 분비를 촉진시켜 균형을 유도했다38,39). 또한, 그람 양성 균의 혼합물인 VSL#3는 쥐 음식물 알레르기 모델에서 Th1 반응을 유도함으로 증상을 경감시켰다40).

    IgE 감소

    알레르기 반응에서 Th2 유형 사이토카인인 IL-4의 증가 는 알레르겐에 대한 항체를 생산하는 B세포에서의 IgE 발 현을 증가시킨다41). 알레르겐 특이적인 IgE는 비만세포의 FcεR에 결합하여 알레르겐에 대한 수용체로 작용한다42). 알레르겐이 체내로 유입되어 비만세포 표면의 IgE에 결합 해 FcεR 교차결합(crosslinking)이 일어나면 비만세포를 활 성화시켜 히스타민, serine proteinases, serotonin 등을 분 비하여 염증 반응을 유도한다34,42). 따라서 분비되는 IgE 농도의 감소 또한 알레르기 반응을 억제하기 위해 중요한 항목 중 하나인데 프로바이오틱스 처방 시 IgE의 농도가 감소하는 효과를 볼 수 있었다44).

    대부분의 프로바이오틱스는 IFN-γ 또는 IL-12와 같은Th1 유형 사이토카인을 유도하는데, 이때 Th1 유형 사이토카인 이 사람의 B세포에서 IgE 생산을 억제하는 역할을 한다43). Lctb casei는 IL-12와 IFN-γ 분비를 유도해 IgE 생산을 저 해시켰다44). 또한 Lctb casei Shirota, Lctb plantarum WCFS1, Lctb plantarum NIZO3400, Lctb plantarum CBS125632도 자작나무 꽃가루 알레르기 환자에서 IgE 생산을 유의적으 로 억제시켰다45).

    침윤된 비만세포와 호산구의 감소

    아토피 피부염 환자의 피부층, 기관지 천식 환자의 비 강과 폐와 같은 알레르기 반응이 일어나는 주요 조직을 살펴보면 침윤된 비만세포 및 호산구의 수가 높게 나타남 을 알 수 있다. 이는 알레르기 환자에서 IL-4 또는 IL-5와 같은 Th2 유형 사이토카인의 높은 발현 때문으로 알려져 있다. IL-4는 비만세포의 분화와 분열을 촉진하고 비만세 포에서 IgE 수용체인 FcεR 발현을 증가시켜 비만세포의 활성화가 더욱 용이하도록 하며 주변조직에서 eotaxin 및 혈관내피세포의 VCAM-1 발현을 증가시켜 호산구의 조직 침윤을 유도한다31,34,46,47). 또한, 알레르기 반응이 일어나는 조직에서 방출된 IL-5는 Stem cell factor (SCF) 존재 하 에 비만세포의 분열을 촉진하고, 골수에서 호산구의 생산 을 증가시켜 혈액으로 방출되도록 하며, 조직으로 유인하 는 역할을 한다31,34,47). 비만세포는 히스타민, serine proteinases, carboxypeptidase A, eicosanoid mediator 등을 분 비하여 염증반응을 심화시키고 기관지 수축을 유도하며, 호 산구는 major basic protein (MBP), eosinophil peroxidase (EPO)와 같은 cationic protein을 방출하여 세포막 투과성 을 높이고 산화성이 강한 물질을 만들어 세포독성을 일으 킨다34,42,47,48). 이와 같이 알레르기 임상적 증상을 매개하고 반응이 일어나는 조직의 손상을 일으키기 때문에 조직에 잔재하는 호산구 및 비만세포의 수를 줄이는 것 또한 알 레르기 증상 완화를 위해 요구된다.

    프로바이오틱스를 통한 Th1/Th2 균형은 비만세포와 호 산구의 활성을 억제하는데도 효과적인 것으로 확인되었다. 쥐를 이용한 아토피 피부염 동물 모델에서 Lctb plantarum CJLP133, Lctb Plantarum CJLP136의 사전 섭취는 피부조 직 내 침윤된 비만세포와 호산구의 수를 유의적으로 감소 시켰다49). 또한, Lctb rhamnosus JB-1은 비만세포의 탈과립 (degranulation)을 억제해 염증반응을 완화시킬 수 있었다50).

    조절 T 세포의 증가

    T세포에는 위에서 언급했듯이 면역반응을 촉진하는 Tc, Th1, Th2 외에 면역조절 기능을 하는 조절 T 세포(regulatory T cell; Treg)가 있다. Treg은 IL-10과 TGF-β와 같은 면역 억제 사이토카인을 분비하여 과한 염증반응을 억제 할뿐 만 아니라 무해한 항원이나 자가 항원에 대한 면역 관용 (tolerance)을 유도한다51). 면역 관용은 해당 항원에 대해 면역계가 반응하지 않는 상태를 의미하며 면역 관용이 제 대로 이루어지지 않으면 알레르기나 자가면역질환, 장기 이식 거부반응 등을 유발할 수 있다52). Treg은 알레르기 반응과 관련해서 알레르겐에 반응하는 Th2, 비만세포, 호 산구의 활성화를 억제하고, B세포의 isotype switching을 촉진시켜 IgE의 생산을 줄이는 기능을 한다35). 그런데 알 레르기 환자의 높은 IgE 농도는 IL-10의 신호전달을 방해 하여 Treg의 분화를 억제한다53). 따라서 알레르기 환자에 서 Treg의 분화(differentiation), 분열(proliferation) 및 활성 을 촉진시키는 것이 알레르기 치료의 최종 목표이고 이에 대한 많은 연구가 진행되고 있다.

    최근에는 Treg의 분화가 우리 몸의 장내 미생물총과 관 련이 깊다는 연구 결과가 나오고 있다. 예를 들면 장내 미 생물총을 구성하는 Bacteroides fragilis는 Treg의 분화를 통 해 장내 점막 내 관용을 유도한다는 보고가 있으며54), 또 한 장내 기생충(helminth)에 감염된 사람들은 장내 기생충 이 Treg의 분화를 유도하기 때문에 알레르기에 걸릴 확률 이 낮다고 전해진다55). 따라서 장내 미생물의 자극은 Treg 을 통해 면역 억제 반응도 함께 발달시키기 때문에 알레 르겐에 대한 관용을 촉진시킬 것으로 보인다.

    프로바이오틱스 역시 IL-10과 TGF-β를 분비하는 regulatory DC (rDC)를 자극해 Treg의 분화를 촉진시켜 알레르기 반 응을 경감시킬 수 있다56-58). 시험관 내에서 Lctb reuteri와 Lctb casei는 rDC의 유도를 촉진해 IL-10을 분비하는 Treg 는 유의적으로 증가시키는 한편, 전체적인 T세포의 분열 은 감소시켰다58). 그리고 8가지 그람 양성균의 혼합으로 이루어진 프로바이오틱스 VSL#3는 쥐 음식물 알레르기 모델에서 IL-10과 TGF-β의 분비량을 유의적으로 증가시 켜 알레르기 증상을 경감시켰다40). 지금까지 기술한대로 프로바이오틱스는 알레르기 질환에서 Th1/Th2 균형을 형성 함으로 IgE 발현 억제, 비만세포와 호산구의 침윤 감소, Treg의 증가를 유도할 수 있다(Fig. 3). 이러한 면역반응의 변화가 임상적인 증상에까지 개선 효과를 줄 수 있을지 다음에서 살펴보고자 한다.

    프로바이오틱스와 알레르기 질환

    프로바이오틱스가 알레르기 질환에 도움을 준다는 것은 실제로 여러 임상시험에서 증명되고 있다(Table 3, Table 4). 또한 알레르기에 취약한 유전자형을 가지고 있더라도 프로바이오틱스의 섭취를 통해 알레르기 발생을 예방할 수 있다는 임상 결과가 나와있다59). 다음에서 주요 4가지 알레르기 질환인 아토피 피부염(atopic dermatitis, atopic eczema), 알레르기 비염(allergic rhinitis), 기관지 천식 (asthma), 음식물 알레르기(food allergy)에 대한 프로바이 오틱스의 예방 및 치료효과에 대해 설명하고자 한다.

    아토피 피부염

    프로바이오틱스를 출산 전후에 처방 시 아토피성 피부 염에 대한 예방 효과를 볼 수 있었다. 2012년까지의 임상 시험을 분석한 Kuitunen와 Mikael는 알레르기 질환 중 아 토피 피부염에서 프로바이오틱스의 예방 효과가 두드러지 게 나타났다고 보고했다60). 프로바이오틱스 균주 중에서는 Lctb rhamnosus가 가장 일관적인 예방효과를 나타냈고 Lctb rhamnosus HN001의 경우 알레르기 고위험 유아에서 생 후 2년동안 섭취 시 4살까지도 예방효과를 보였다60,61). The World Allergy Organization (WAO)도 프로바이오틱스를 통 해 알레르기 고위험군에서 아토피 피부염 예방을 기대할 수 있고, 수년간 아토피 치료를 받는 비용보다 저렴하기 때문에 임산부, 산모 그리고 유아에서 프로바이오틱스 사 용을 권장하고 있다62).

    2013년부터 최근의 임상에서도 특정 프로바이오틱스는 아토피 피부염 예방에 효과적이었다는 결과가 대부분이었 다. 대부분 임상 시험은 임신 9개월부터 출산 후 3-6개월 까지로 아이에게 직간접적으로 프로바이오틱스를 처방하 는 것으로 진행되었다. LGG, Lctb acidophilus La-5, Bfdba lactis Bb-12를 혼합하여 처방 시 6년이라는 긴 시간 뒤에 도 아토피 피부염이 유의적으로 억제됨을 확인할 수 있었 다63). Lctb salivarius CUL61, Lctb paracasei CUL08, Bfdba lactis CUL34, Bfdba bifidum CUL20을 혼합하여 처방 했 을 때도 아토피 피부염 발병률이 감소했고 2년까지 예방 효과가 유지됨이 확인되었다64). 이렇듯 최근 연구들에서는 여러 가지 프로바이오틱스 균주 혼합물을 사용해 장기간 의 예방효과를 확인했으며 다종의 균주, 특히 lactobacilli (Lctb)와 bifidobacteria (Bfdba)를 조합 했을 때 아토피피 부염에 대한 예방 효과가 더 좋다는 것이 보고되고 있다65,66).

    또한, 아토피 환자에 대한 치료효과도 증명되고 있다. 18세 이하의 아이들에서 Lctb paracasei, Lctb fermentum 처방 시 이후 4개월까지도 낮은 아토피 등급(SCORAD)가 지속되었고, IL-4 수치가 유의적으로 감소했다67). Lctb salivarius LS01도 11세 이하의 아이들에서 SCORAD와 가 려움증을 유의적으로 감소시켰다68). 또한, 성인 아토피 피 부염 환자에서도 Lctb acidophilus L-92가 SCORAD 및 호 산구 수를 유의적으로 감소시키고 TGF-β 수치는 증가시 키는 효과를 보였고 Bfdba lactis LKM512가 증상완화와 가려움증 완화에 유의적인 효과를 나타내었다69,70).

    알레르기 비염

    알레르기 비염 예방에 대한 프로바이오틱스의 긍정적 효 과는 볼 수 없었다. 2014년까지의 임상 시험을 분석한 Carlos 는 프로바이오틱스의 알레르기성 비염에 대한 예방효과를 규정하기에는 아직 연구가 부족하다고 결론지었다71). 또한 아토피 피부염 경감에는 탁월한 효과를 보인 균주 혼합물 도 알레르기 비염은 유의적으로 예방하지 못했다63).

    하지만 알레르기 비염 환자에 대해서는 증상완화와 약 사용 감소 등 긍정적인 효과를 보였다. Harissios 등이 2007 년까지의 임상시험을 분석한 결과 지속성 혹은 계절성 알 레르기 비염에서 프로바이오틱스가 완화 효과가 있다고 결 론 내렸다72). 최근에는 Lctb paracasei ST11가 계절성 꽃가 루 알레르기 환자에서 코막힘과 가려움증을 유의적으로 완 화시키고 IL-5 수치를 감소시킨다는 것이 확인되었다73). Bfdba lactis NCC2818도 계절성 알레르기 비염 환자에서 IL-5, IL-13 발현을 유의적으로 감소시키고 비증상(nasal symptoms)을 효과적으로 완화시켰다74). Lctb salivarius PMA0006는 집먼지 진드기에 민감한 만성 비염 환자에서 비 증상 완화는 물론 약 복용 횟수 또한 유의적으로 줄이는 것으로 확인되었다75).

    기관지 천식

    프로바이오틱스의 기관지 천식에 대한 예방 효과는 볼 수 없었다. Azad 등은 2013년까지의 20개의 임상시험에 서 4866명의 아이들에게서 프로바이오틱스의 기관지 천식 예방효과를 보았을 때 그 관계성을 찾을 수 없다고 결론 내렸다76). 또한 혼합 균주 처리시 아토피 피부염에 대해서 는 장기간 예방 효과를 보였음에도 기관지 천식에 대해서 는 예방 효과를 보지 못했다63).

    프로바이오틱스의 기관지 천식 환자에 대한 임상적 치 료 효과 또한 아직 충분히 입증되지 못했다. 알레르기 질 환 치료에 자주 이용되는 LGG, Lctb casei, Lctb acidophilus 나 강력한 Th1 유도체인 Enterococcus faecalis조차 기관지 천식 환자에서 치료 효과를 내지 못했다77). 하지만 비교적 최근에 특정 균주가 기관지 천식에 대한 치료 효과가 있 음이 증명되고 있다. Lctb gasseri A5가 기관지 천식을 앓 는 6-12세의 아이들에서 염증반응과 임상 반응을 유의적으 로 완화시키고 폐 기능을 향상시켰다78). 그리고 4-10세의 환자에서 Lctb acidophilus, Bfdba bifidum, Lctb delbrueckii subsp. Bulgaricus의 젖산균 혼합물 처리 시 1초간 노력성 호기량(FEV1)을 유의적으로 증가하여 폐 기능이 향상되었 고 기관지 확장제 사용이 감소했으며 IFN-γ 및 IL-10의 수치도 증가함을 확인하였다79). 따라서 프로바이오틱스의 기관지 천식에 대한 치료 효과가 미미하다고 단정짓기에 는 아직 이르고 더 많은 연구가 필요할 것으로 생각된다.

    음식물 알레르기(Food allergy)

    장내 면역 체계가 성숙되고 있는 유아기 때에 우유나 달걀, 땅콩 등의 일반적인 식 재료에 있는 단백질을 섭취 시, 면역 관용이 이루어지지 않아 음식물 알레르기가 생 길 수 있다80). 음식물이 직접적으로 소화기관을 통해 접촉 되는 만큼, 프로바이오틱스의 섭취를 통한 장내 미생물총 의 변화와 장내 면역 체계의 균형은 음식물 알레르기(Food allergy)의 예방과 치료에 탁월할 것으로 생각된다.

    아직 프로바이오틱스의 음식 알레르기 예방 효과는 미 미하지만 치료에 대해서는 증명이 되고 있다81). LGG는 우 유에 과민 반응하는 환자에서 염증 반응을 억제하는 기능 을 갖고 있다는 보고가 있다82). 특히 LGG와 함께 extensively hydrolyzed casein formula (EHCF)로 elimination diet를 유 아에 처방 할 때 우유 단백질에 대한 면역 관용을 획득한 아이가 80% 가까이 되었고, 이는 LGG를 제외한 EHCF만 처방했을 때 보다 2배 이상 높은 수치였다83). 땅콩 알레르 기 환자에서도 Lctb rhamnosus CGMCC 1.3724와 peanut oral immunotherapy (PPOIT)를 동시에 처방 시 IgE 수치 가 감소했고 환자의 89.7%에서 땅콩에 대한 탈감각화 (desensitization)를 유도하며 치료 효과를 보였다84).

    이것을 통해 보면 프로바이오틱스의 섭취가 주요 알레 르기 질환에서 예방 및 치료에 효과적인 듯 보인다. 하지 만 균주에 따라 알레르기 예방 및 치료효과가 다르고 질 환에 따라서도 다르기 때문에 각 알레르기 질환에 효과적 인 균주의 개발이 지속적으로 필요 할 것이다85,86). 또한, 현재 임상시험에서 프로바이오틱스의 복용 기간이 다르고 이에 따라 결과가 달라질 수 있기 때문에 가장 효과적인 처리 기간 및 시기에 대한 기준이 정립이 되어야 할 것이 다85,86). 마지막으로 나라별로 사람들의 처한 환경과 유전 형이 다르고 미생물총의 주요 균주가 다르기 때문에 프로 바이오틱스에 대한 반응이 다르게 나타날 수 있다. 현재 미국과 유럽에서 임상시험이 많이 진행되고 있는 만큼 아 시아인에 대한 프로바이오틱스의 기능 검증 또한 많은 연 구가 필요할 것으로 보인다87,88).

    향후 전망

    지금까지 프로바이오틱스가 어떻게 면역 반응을 조절하 며, 이에 따라 알레르기 질환에 어떠한 효과를 보이는가 에 대해 알아보았다. 최근에는 정상균총을 조절할 수 있 는 프로바이오틱스에 대한 높아지는 관심과 함께 다양한 기술을 접목해 인체의 건강을 증진시키기 위한 연구가 진 행되고 있다. 우선, 프로바이오틱스의 생존율을 높일 수 있는 방법이 연구되고 있다. 한 예로 타라검(tara gum)과 Lctb salivarius LS01가 형성한 gelling complex를 이용해 고농도의 프로바이오틱스가 장내벽 점액층에 쉽게 부착되 도록 하거나 microencapsulation을 통해 프로바이오틱스의 장 내 생존율을 높일 수 있었고 이 결과 긍정적 효과가 나타나는 시간을 단축할 수 있었다89-91). 또한 알레르겐 재 조합 유산균을 만들어 백신으로 이용하는 방법을 모색하 고 있다. 이러한 방법은 유전자변형생물체(Living Modified Organism; LMO)라는 단점이 있지만, 장면역계에 알레르 겐의 전달과 Th1 반응의 유도하여 효과적인 점막 백신 (mucosal vaccination) 전략으로 떠오르고 있다92). 예를 들 면 쥐 기관지 천식 모델에서 먼지 진드기의 주요 알레르 겐인 Der p2를 발현하는 Lactococcus lactis를 처리 시 기 도 염증을 유의적으로 억제함을 확인하였다93). 위와 같은 연구들은 적은 프로바이오틱스 양으로도 충분한 효과를 이끄는데 도움을 줄 것이며 아직은 미진한 프로바이오틱 스의 알레르기 예방 효과에 대해서도 좋은 결과를 기대할 수 있을 것으로 보인다.

    최근 몇 년간 프로바이오틱스 시장은 높은 성장률로 빠 르게 확대되고 있다. 세계 프로바이오틱스 시장 규모가 2012년까지 연 7%로 증가 추세이며 2017년 내로 480억 달러 규모로 성장할 것으로 보인다94). 식품의약품안전처 통계에 따르면 국내 프로바이오틱스 매출액도 전년대비 72.6% 증가로 가파르게 성장하고 있다95,96). 이는 세계적으 로 헬스케어 분야에 대한 관심이 높아지면서 단순한 먹거 리로서가 아닌 생리활성을 향상시킬 수 있는 기능성 식품 에 대한 수요가 증가하고 있기 때문이다. 프로바이오틱스 의 뛰어난 면역조절기능은 식품과 의약의 경계를 허물며 차세대 미래 산업으로 성장할 것이다.

    국문요약

    프로바이오틱스는 인체 내에서 정상 균총의 역할을 하 며 건강에 도움을 주는 미생물을 의미하며, 식품이나 미 생물총에서 유래한 비교적 안전한 균주이다. 프로바이오 틱스로 많이 사용되는 젖산균은 소화를 돕고 장내환경을 보호해줄 뿐 아니라 면역조절기능 또한 가지고 있다. 대 표적으로 Th1 반응을 유도하여 Th1/Th2 균형을 이루게 하 는 것을 중심으로, 알레르겐에 반응하는 IgE 및 침윤된 비 만세포와 호산구를 감소시키고 면역 억제 기능이 있는 Treg을 유도함으로 알레르기 반응을 완화시킨다고 알려져 있다. 하지만 프로바이오틱스를 이용한 알레르기 질환에 대한 치료 및 예방 효과는 질병 별로 다르게 나타났다. 아 토피 피부염에 대해서는 예방 및 치료 효과가 검증되고 있고 알레르기 비염과 음식물 알레르기에서는 예방 효과 는 미미했지만 치료효과에서 긍정적이었다. 기관지 천식 의 경우 프로바이오틱스의 예방 및 치료 효과를 거의 볼 수 없었지만, 최근에는 특정 균주가 기관지 천식 환자에 서 임상 증상을 향상시킨다는 보고가 있다. 균주의 장내 생존율을 높이고 재조합 유산균을 만드는 백신 기술과 함 께 프로바이오틱스는 미래의 안전한 알레르기 예방 및 치 료제로서 기대할 수 있을 것이며 지속적인 시장의 확대를 통해 차세대 건강기능식품으로 떠오를 것이다.

    Acknowledgement

    This work was supported by Bio-industry Technology Development Program (No. 114065-3), Ministry of Agriculture, Food and Rural Affairs, Republic of Korea.

    Figure

    JFHS-31-141_F1.gif

    The role of adaptive immunity and T cell subsets.

    JFHS-31-141_F2.gif

    Th1/Th2 balance and related disease mediated by imbalance.

    JFHS-31-141_F3.gif

    The immunomodulatory functions of probiotics.

    Table

    Environmental factors favoring Th1 or Th2 phenotype

    Features of allergens that may increase Th2 response

    The preventive effects of various probiotic strains in allergic diseases from clinical studies

    The therapeutic effects of various probiotic strains in allergic diseases from clinical studies

    Reference

    1. Prakash S , Tomaro-Duchesneau C , Saha S , Rodes L , Kahouli I , Malhotra M (2014) Probiotics for the prevention and treatment of allergies, with an emphasis on mode of delivery and mechanism of action , Current Pharmaceutical Design, Vol.20 ; pp.1025-1037
    2. Kim BK , Kim JY , Kang MK , Yang MS , Park HW , Min KU , Cho SH , Kang HR (2015) Allergies are still on the rise? A 6-year nationwide population-based study in Korea , Allergology International,
    3. Platts-Mills TA (2015) The allergy epidemics: 1870-2010 , Journal of Allergy and Clinical Immunology, Vol.136 ; pp.3-13
    4. Ahn K (2014) The role of air pollutants in atopic dermatitis , Journal of Allergy and Clinical Immunology, Vol.134 ; pp.993-999
    5. Higgins TS , Reh DD (2012) Environmental pollutants and allergic rhinitis , Current opinion in otolaryngology & head and neck surgery, Vol.20 ; pp.209-214
    6. Nahm DH (2015) Present and future of allergen immunotherapy for allergic diseases , Journal of the Korean Medical Association, Vol.58 ; pp.433-440
    7. Kim JM , Park SH (2009) Risk and benefit of steroid therapy , Korean Journal of Medicine, Vol.77 ; pp.298-303
    8. Choi YS , Park YM , Rha YH , Choi SH (2013) An overview and considerations in prescribing H1-antihistamine , Journal of the Korean Medical Association, Vol.56 ; pp.231-239
    9. Hotel ACP (2001) Health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria , Prevention, Vol.5
    10. Klein G , Pack A , Bonaparte C , Reuter G (1998) Taxonomy and physiology of probiotic lactic acid bacteria , International journal of food microbiology, Vol.41 ; pp.103-125
    11. Naidu AS , Bidlack WR , Clemens RA (1999) Probiotic spectra of lactic acid bacteria (LAB) , Critical reviews in food science and nutrition, Vol.39 ; pp.13-126
    12. Vitaliti G , Pavone P , Guglielmo F , Spataro G , Falsaperla R (2014) The immunomodulatory effect of probiotics beyond atopy: an update , Journal of Asthma, Vol.51 ; pp.320-332
    13. Lee HY (2013) Approval of Functional Ingredient of Health/ Functional Foods in Korea , Food Industry and Nutrition, Vol.18 ; pp.1-7
    14. Ljungh A , Wadstrom T (2006) Lactic acid bacteria as probiotics , Current issues in intestinal microbiology, Vol.7 ; pp.73-90
    15. Nermes M , Salminen S , Isolauri E (2013) Is there a role for probiotics in the prevention or treatment of food allergy? , Current allergy and asthma reports, Vol.13 ; pp.622-630
    16. Taverniti V , Guglielmetti S (2011) The immunomodulatory properties of probiotic microorganisms beyond their viability (ghost probiotics: proposal of paraprobiotic concept) , Genes & nutrition, Vol.6 ; pp.261-274
    17. Yim-Yeh S , Schwartzstein R Harver A , Kotses H (2010) Asthma, health and society: a public health perspective, Springer Science & Business Media, ; pp.19-42
    18. Miyake Y , Tanaka K , Arakawa M (2011) Sibling number and prevalence of allergic disorders in pregnant Japanese women: baseline data from the Kyushu Okinawa Maternal and Child Health Study , BMC public health, Vol.11 ; pp.561
    19. Martinez FD , Holt PG (1999) Role of microbial burden in aetiology of allergy and asthma , The Lancet, Vol.354 ; pp.SII12-SII15
    20. Droste JHJ , Wieringa MH , Weyler JJ , Nelen VJ , Vermeire PA , Van Bever HP (2000) Does the use of antibiotics in early childhood increase the risk of asthma and allergic disease? , Clinical & Experimental Allergy, Vol.30 ; pp.1548-1553
    21. Graham-Rowe D (2011) Lifestyle: When allergies go west , Nature, Vol.479 ; pp.S2-S4
    22. West CE , Videky DJ , Prescott SL (2010) Role of diet in the development of immune tolerance in the context of allergic disease , Current opinion in pediatrics, Vol.22 ; pp.635-641
    23. Comoy EE , Pestel J , Duez C , Stewart GA , Vendeville C , Fournier C , Finkelman F , Capron A , Thyphronitis G (1988) The house dust mite allergen, Dermatophagoides pteronyssinus, promotes type 2 responses by modulating the balance between IL-4 and IFN-γ , The Journal of Immunology, Vol.160 ; pp.2456-2462
    24. Page K , Zhou P , Ledford JR , Day SB , Lutfi R , Dienger K , Lewkowich IP (2010) Early immunological response to German cockroach frass exposure induces a Th2/Th17 environment , Journal of innate immunity, Vol.3 ; pp.167-179
    25. Calame K , Cancro M , Carter RH , Cyster J , Kearney J , Kelsoe G , Neuberger M Murphy K (2012) T Cell-Mediated Immunity , Janeway's immunobiology, Garland Science, ; pp.335-386
    26. Maher J , Davies ET (2004) Targeting cytotoxic T lymphocytes for cancer immunotherapy , British journal of cancer, Vol.91 ; pp.817-821
    27. Kidd P (2003) Th1/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease , Alternative Medicine Review, Vol.8 ; pp.223-246
    28. Romagnani S (2000) T-cell subsets (Th1 versus Th2) , Annals of Allergy, Asthma & Immunology, Vol.85 ; pp.9-21
    29. Belardelli F (1995) Role of interferons and other cytokines in the regulation of the immune response , Apmis, Vol.103 ; pp.161-179
    30. Strober W , Fuss IJ (2011) Pro-Inflammatory Cytokines in the Pathogenesis of IBD , Gastroenterology, Vol.140 ; pp.1756-1767
    31. Romagnani S (2000) The role of lymphocytes in allergic disease , Journal of Allergy and Clinical Immunology, Vol.105 ; pp.399-408
    32. Huby RD , Dearman RJ , Kimber I (2000) Why are some proteins allergens? , Toxicological Sciences, Vol.55 ; pp.235-246
    33. Davidson A , Fairchild R , Lakkis F , Hancock W , Holmdahl R , Turka LA Murphy K (2012) Allergy and Allergic Diseases , Janeway's immunobiology, Garland Science, ; pp.571-610
    34. Stone KD , Prussin C , Metcalfe DD (2010) IgE, mast cells, basophils, and eosinophils , Journal of Allergy and Clinical Immunology, Vol.125 ; pp.S73-S80
    35. Bonecchi R , Sozzani S , Stine JT , Luini W , D’Amico G , Allavena P , Chantry D , Mantovani A (1998) Divergent effects of interleukin-4 and interferon-? on macrophagederived chemokine production: an amplification circuit of polarized T helper 2 responses , Blood, Vol.92 ; pp.2668-2671
    36. Perdigon G , Galdeano CM , Valdez JC , Medici M (2002) Interaction of lactic acid bacteria with the gut immune system , European journal of clinical nutrition, Vol.56 ; pp.S21-S26
    37. Harata G , He F , Kawase M , Hosono A , Takahashi K , Kaminogawa S (2009) Differentiated implication of Lactobacillus GG and L. gasseri TMC0356 to immune responses ofmurine Peyer's patch , Microbiology and immunology, Vol.53 ; pp.475-480
    38. Miettinen M , Matikainen S , Vuopio-Varkila J , Pirhonen J , Varkila K , Kurimoto M , Julkunen I (1998) Lactobacilli and streptococci induce interleukin-12 (IL-12), IL-18, and gamma interferon production in human peripheral blood mononuclear cells , Infection and Immunity, Vol.66 ; pp.6058-6062
    39. Pohjavuori E , Viljanen M , Korpela R , Kuitunen M , Tiittanen M , Vaarala O , Savilahti E (2004) Lactobacillus GG effect in increasing IFN-? production in infants with cow’s milk allergy , Journal of Allergy and Clinical Immunology, Vol.114 ; pp.131-136
    40. Schiavi E , Barletta B , Butteroni C , Corinti S , Boirivant M , Di Felice G (2011) Oral therapeutic administration of a probiotic mixture suppresses established Th2 responses and systemic anaphylaxis in a murine model of food allergy , Allergy, Vol.66 ; pp.499-508
    41. Gould HJ , Sutton BJ , Beavil AJ , Beavil RL , McCloskey N , Coker HA , Fear D , Smurthwaite L (2003) The biology of IgE and the basis of allergic disease , Annual review of immunology, Vol.21 ; pp.579-628
    42. Metcalfe DD , Baram D , Mekori Y A (1997) Mast cells , Physiological reviews, Vol.77 ; pp.1033-1079
    43. Liu M , Zheng S , Wang X , Wen Z (1999) Regulatory roles of IL-12, IL-4 and IFN-gamma on IgE synthesis in atopic patients , Chinese medical journal, Vol.112 ; pp.550-553
    44. Shida K , Makino K , Morishita A , Takamizawa K , Hachimura S , Ametani K , Sato T , Kumagai Y , Habu S , Kaminogawa S (1998) Lactobacillus casei inhibits antigeninduced IgE secretion through regulation of cytokine production in murine splenocyte cultures , International archives of allergy and immunology, Vol.115 ; pp.278-287
    45. Snel J , Vissers YM , Smit BA , Jongen JMJ , Van der Meulen ET , Zwijsen R , Ruinemans-Koerts J , Jansen A PH , Kleerebezem M , Savelkoul HFJ (2011) Strain-specific immunomodulatory effects of Lactobacillus plantarum strains on birch-pollen-allergic subjects out of season , Clinical & Experimental Allergy, Vol.41 ; pp.232-242
    46. Amin K (2012) The role of mast cells in allergic inflammation , Respiratory medicine, Vol.106 ; pp.9-14
    47. Simon D , Braathen LR , Simon HU (2004) Eosinophils and atopic dermatitis , Allergy, Vol.59 ; pp.561-570
    48. Terada N , Hamano N , Nomura T , Numata T , Hirai K , Nakajima T , Yamada H , Yoshie O , Ikeda-Ito T , Konno A (2000) Interleukin-13 and tumour necrosis factor-a synergistically induce eotaxin production in human nasal fibroblasts , Clinical and Experimental Allergy, Vol.30 ; pp.348-355
    49. Won TJ , Kim B , Lim YT , Song DS , Park SY , Park ES , Lee DI , Hwang KW (2011) Oral administration of Lactobacillus strains from Kimchi inhibits atopic dermatitis in NC/Nga mice , Journal of applied microbiology, Vol.110 ; pp.1195- 1202
    50. Forsythe P , Wang B , Khambati I , Kunze WA (2012) Systemic effects of ingested Lactobacillus rhamnosus: inhibition of mast cell membrane potassium (IKCa) current and degranThe ulation , PloS one, Vol.7 ; pp.e41234
    51. Palomares O , Yaman G , Azkur AK , Akkoc T , Akdis M , Akdis CA (2010) Role of Treg in immune regulation of allergic diseases , European journal of immunology, Vol.40 ; pp.1232-1240
    52. Akdis M , Akdis CA (2009) Therapeutic manipulation of immune tolerance in allergic disease , Nature Reviews Drug Discovery, Vol.8 ; pp.645-660
    53. Saito M , Nagasawa M , Takada H , Hara T , Tsuchiya S , Agematsu K , Yamada M , Kawamura N , Ariga T , Tsuge I , Nonoyama S , Karasuyama H , Nonoyama S (2011) Defective IL-10 signaling in hyper-IgE syndrome results in impaired generation of tolerogenic dendritic cells and induced regulatory T cells , The Journal of experimental medicine, Vol.208 ; pp.235-249
    54. Round JL , Mazmanian SK (2010) Inducible Foxp3+ regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota , Proceedings of the National Academy of Sciences, Vol.107 ; pp.12204-12209
    55. Maizels RM (2005) Infections and allergy—helminths, hygiene and host immune regulation , Current opinion in immunology, Vol.17 ; pp.656-661
    56. Kwon HK , Lee CG , So JS , Chae CS , Hwang JS , Sahoo A , Nam JH , Rhee JH , Hwang KC , Im SH (2010) Generation of regulatory dendritic cells and CD4+ Foxp3+ T cells by probiotics administration suppresses immune disorders , Proceedings of the National Academy of Sciences, Vol.107 ; pp.2159-2164
    57. Lavasani S , Dzhambazov B , Nouri M , Fåk F , Buske S , Molin G , Thorlacius H , Alenfall J , Jeppsson B , Weström B (2010) A novel probiotic mixture exerts a therapeutic effect on experimental autoimmune encephalomyelitis mediated by IL-10 producing regulatory T cells , PloS one, Vol.5 ; pp.e9009
    58. Smits HH , Engering A , van der Kleij D , de Jong EC , Schipper K , van Capel TM , Zaat BAJ , Yazdanbakhsh M , Wierenga EA , van Kooyk Y , Kapsenberg ML (2005) Selective probiotic bacteria induce IL-10-producing regulatory T cells in vitro by modulating dendritic cell function through dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule 3-grabbing nonintegrin , Journal of Allergy and Clinical Immunology, Vol.115 ; pp.1260-1267
    59. Marlow G , Han DY , Wickens K , Stanley T , Crane J , Mitchell EA , Dekker J , Barthow C , Fitzharris P , Ferguson LR , Morgan AR (2015) Differential effects of two probiotics on the risks of eczema and atopy associated with single nucleotide polymorphisms to Toll-like receptors , Pediatric Allergy and mmunology, Vol.26 ; pp.262-271
    60. Kuitunen M (2013) Probiotics and prebiotics in preventing food allergy and eczema , Current opinion in allergy and clinical immunology, Vol.13 ; pp.280-286
    61. Wickens K , Black P , Stanley TV , Mitchell E , Barthow C , Fitzharris P , Purdie G , Crane J (2012) A protective effect of Lactobacillus rhamnosus HN001 against eczema in the first 2 years of life persists to age 4 years , Clinical & Experimental Allergy, Vol.42 ; pp.1071-1079
    62. Fiocchi A , Pawankar R , Cuello-Garcia C , Ahn K , Al- Hammadi S , Agarwal A , Beyer K , Burks W , Canonica GW , Ebisawa M , Gandhi S , Kamenwa R , Lee BW , Li H , Prescott S , Riva JJ , Rosenwasser L , Sampson H , Spigler M , Terracciano L , Vereda-Ortiz A , Waserman S , Yepes-Nuñez JJ , Bro ek JL , Schünemann HJ (2015) World Allergy Organization-McMaster university guidelines for allergic disease prevention (glad-p): probiotics , World Allergy Organization Journal, Vol.8 ; pp.1-13
    63. Simpson MR , Dotterud CK , Storrø O , Johnsen R , Øien T (2015) Perinatal probiotic supplementation in the prevention of allergy related disease: 6 year follow up of a randomised controlled trial , BMC dermatology, Vol.15 ; pp.1
    64. Allen SJ , Jordan S , Storey M , Thornton CA , Gravenor MB , Garaiova I , Plummer SF , Wang D , Morgan G (2014) Probiotics in the prevention of eczema: a randomised controlled trial , Archives of disease in childhood, Vol.99 ; pp.1014-1019
    65. West CE (2015) Probiotics for allergy prevention , Beneficial microbes, ; pp.1-10
    66. Dang D , Zhou W , Lun ZJ , Mu X , Wang DX , Wu H (2013) Meta-analysis of probiotics and/or prebiotics for the prevention of eczema , Journal of International Medical Research, Vol.41 ; pp.1426-1436
    67. Wang IJ , Wang JY (2015) Children with atopic dermatitis show clinical improvement after Lactobacillus exposure , Clinical & Experimental Allergy, Vol.45 ; pp.779-787
    68. Niccoli AA , Artesi AL , Candio F , Ceccarelli S , Cozzali R , Ferraro L , Fiumana D , Mencacci M , Morlupo M , Pazzelli P , Rossi L , Toscano M , Rossi L (2014) Preliminary results on clinical effects of probiotic Lactobacillus salivarius LS01 in children affected by atopic dermatitis , Journal of clinical gastroenterology, Vol.48 ; pp.S34-S36
    69. Inoue Y , Kambara T , Murata N , Komori-Yamaguchi J , Matsukura S , Takahashi Y , Ikezawa Z , Aihara M (2014) Effects of oral administration of Lactobacillus acidophilus L- 92 on the symptoms and serum cytokines of atopic dermatitis in Japanese adults: a double-blind, randomized, clinical trial , International archives of allergy and immunology, Vol.165 ; pp.247-254
    70. Matsumoto M , Ebata T , Hirooka J , Hosoya R , Inoue N , Itami S , Tsuji K , Yaginuma T , Muramatsu K , Nakamura A , Fujita A , Fujita A (2014) Antipruritic effects of the probiotic strain LKM512 in adults with atopic dermatitis , Annals of Allergy, Asthma & Immunology, Vol.113 ; pp.209-216
    71. Cuello-Garcia CA , Bro ek JL , Fiocchi A , Pawankar R , Yepes-Nuñez JJ , Terracciano L , Gandhi S , Agarwal A , Zhang Y , Schünemann H J (2015) Probiotics for the prevention of allergy: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials , Journal of Allergy and Clinical Immunology, Vol.136 ; pp.952-961
    72. Vliagoftis H , Kouranos VD , Betsi GI , Falagas ME (2008) Probiotics for the treatment of allergic rhinitis and asthma: systematic review of randomized controlled trials , Annals of Allergy, Asthma & Immunology, Vol.101 ; pp.570-579
    73. Wassenberg J , Nutten S , Audran R , Barbier N , Aubert V , Moulin J , Mercenier A , Spertini F (2011) Effect of Lactobacillus paracasei ST11 on a nasal provocation test with grass pollen in allergic rhinitis , Clinical & Experimental Allergy, Vol.41 ; pp.565-573
    74. Singh A , Hacini-Rachinel F , Gosoniu ML , Bourdeau T , Holvoet S , Doucet-Ladeveze R , Beaumont M , Mercenier A , Nutten S (2013) Immune-modulatory effect of probiotic Bifidobacterium lactis NCC2818 in individuals suffering from seasonal allergic rhinitis to grass pollen: an exploratory, randomized, placebo-controlled clinical trial , European journal of clinical nutrition, Vol.67 ; pp.161-167
    75. Lin TY , Chen CJ , Chen LK , Wen SH , Jan RH (2013) Effect of probiotics on allergic rhinitis in Df, Dp or dust-sensitive children: a randomized double blind controlled trial , Indian pediatrics, Vol.50 ; pp.209-213
    76. Azad MB , Coneys JG , Kozyrskyj AL , Field CJ , Ramsey CD , Becker AB , Friesen C , Abou-Setta AM , Zarychanski R (2013) Probiotic supplementation during pregnancy or infancy for the prevention of asthma and wheeze: systematic review and meta-analysis , Bmj, Vol.347 ; pp.f6471
    77. Vliagoftis H , Kouranos VD , Betsi GI , Falagas ME (2008) Probiotics for the treatment of allergic rhinitis and asthma: systematic review of randomized controlled trials , Annals of Allergy, Asthma & Immunology, Vol.101 ; pp.570-579
    78. Chen YS , Lin YL , Jan RL , Chen HH , Wang JY (2010) Randomized placebo-controlled trial of lactobacillus on asthmatic children with allergic rhinitis , Pediatric pulmonology, Vol.45 ; pp.1111-1120
    79. Gutkowski P , Madalinski K , Grek M , Dmenska H , Syczewska Michalkiewicz J (2010) Effect of orally administered probiotic strains Lactobacillus and Bifidobacterium in children with atopic asthma , Central European Journal of Immunology, Vol.35 ; pp.233-238
    80. Sampson HA (2004) Update on food allergy , Journal of Allergy and Clinical Immunology, Vol.113 ; pp.805-819
    81. Osborn DA , Sinn JK (2007) Probiotics in infants for prevention of allergic disease and food hypersensitivity , Cochrane Database Syst Rev, Vol.4
    82. Pelto L , Isolauri E , Lilius E M , Nuutila J , Salminen S (1998) Probiotic bacteria down-regulate the milk-induced inflammatory response in milk-hypersensitive subjects but have an immunostimulatory effect in healthy subjects , Clinical and Experimental Allergy, Vol.28 ; pp.1474-1479
    83. Canani RB , Nocerino R , Terrin G , Frediani T , Lucarelli S , Cosenza L , Passariello A , Leone L , Granata V , Costanzo MD , Pezzella V , Pezzella V (2013) Formula selection for management of children with cow’s milk allergy influences the rate of acquisition of tolerance: a prospective multicenter study , The Journal of pediatrics, Vol.163 ; pp.771-777
    84. Tang ML , Ponsonby AL , Orsini F , Tey D , Robinson M , Su EL , Licciardi P , Burks W , Donath S (2015) Administration of a probiotic with peanut oral immunotherapy: a randomized trial , Journal of Allergy and Clinical Immunology, Vol.135 ; pp.737-744
    85. Wickens K , Black PN , Stanley TV , Mitchell E , Fitzharris P , Tannock GW , Purdie G , Crane J (2008) A differential effect of 2 probiotics in the prevention of eczema and atopy: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial , Journal of Allergy and Clinical Immunology, Vol.122 ; pp.788-794
    86. Loo EX , Llanora GV , Lu Q , Aw MM , Lee BW , Shek LP (2013) Supplementation with probiotics in the first 6 months of life did not protect against eczema and allergy in atrisk Asian infants: a 5-year follow-up , International archives of allergy and immunology, Vol.163 ; pp.25-28
    87. Suzuki S , Shimojo N , Tajiri Y , Kumemura M , Kohno Y (2007) Differences in the composition of intestinal Bifidobacterium species and the development of allergic diseases in infants in rural Japan , Clinical & Experimental Allergy, Vol.37 ; pp.506-511
    88. Benno Y , Suzuki K , Suzuki K , Narisawa K , Bruce WR , Mitsuoka T (1986) Comparison of the fecal microflora in rural Japanese and urban Canadians , Microbiology and immunology, Vol.30 ; pp.521-532
    89. Drago L , De Vecchi E , Toscano M , Vassena C , Altomare G , Pigatto P (2014) Treatment of atopic dermatitis eczema with a high concentration of Lactobacillus salivarius LS01 associated with an innovative gelling complex: a pilot study on adults , Journal of clinical gastroenterology, Vol.48 ; pp.S47-S51
    90. Zanjani MAK , Tarzi BG , Sharifan A , Mohammadi N (2014) Microencapsulation of probiotics by calcium alginategelatinized starch with chitosan coating and evaluation of survival in simulated human gastro-intestinal condition , Iranian journal of pharmaceutical research: IJPR, Vol.13 ; pp.843
    91. Islam MA , Yun CH , Choi YJ , Cho CS (2010) Microencapsulation of live probiotic bacteria , Journal of Microbiology and Biotechnology, Vol.20 ; pp.1367-1377
    92. Azevedo MSP , Innocentin S , Dorella FA , Rocha CS , Mariat D , Pontes D S , Miyoshi A , Azevedo V , Langella P , Chatel JM (2013) Immunotherapy of allergic diseases using probiotics or recombinant probiotics , Journal of applied microbiology, Vol.115 ; pp.319-333
    93. Ai C , Zhang Q , Ren C , Wang G , Liu X , Tian F , Zhao J , Zhang H , Chen Y Q , Chen W (2014) Genetically engineered Lactococcus lactis protect against house dust mite allergy in a BALB/c mouse model , PloS one, Vol.9 ; pp.e109461
    94. McFarland LV (2015) From Yaks to Yogurt: The History, Development, and Current Use of Probiotics , Clinical Infectious Diseases, Vol.60 ; pp.S85-S90
    95. Ministry of Food and Drug Safety (2014) 11-1470000-000023-10 2014 Food & Drug Statistical Yearbook, Vol.16
    96. Ministry of Food and Drug Safety (2015) 11-1470000-000023-10 2015 Food & Drug Statistical Yearbook., Vol.17
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